19 kwietnia 1943 roku na wezwanie Żydowskiego Komitetu Narodowego (ŻKN) wybuchło zbrojne powstanie w getcie warszawskim. Była to próba zbrojnego powstrzymania podjętej przez Niemców (na rozkaz H. Himmlera) ostatecznej likwidacji getta. Resztka pozostałych w getcie Żydów (około 70 tys. ludzi) miała być deportowana do obozów zagłady i uśmiercona.

Przeciwko niemieckim oddziałom wkraczającym do getta, zbrojnie wystąpiły: Żydowska Organizacja Bojowa i Żydowski Związek Wojskowy. W sumie około 600 powstańców walczyło pod dowództwem komendanta Mordechaja Anielewicza ("Malachi", "Aniołek"). Niemcy zaangażowali około 5 tysięcy ludzi sił SS i policji, wspieranych przez czołgi i artylerię. Nad całością niemieckich sił dowództwo sprawował generał Juergen von Stroop.

Początkowo walki prowadzono na ulicach, wśród pożarów i ruin domów burzonych przez niemiecką artylerię. 24 kwietnia dowództwo Żydowskiej Organizacji Bojowej zmuszone zostało do wycofania oddziałów do "getta podziemnego" - był to system umocnionych schronów i bunkrów. Z tych ukrytych obronnych stanowisk dokonywano wypady na pozycje Niemców. Przy zdobywaniu poszczególnych bunkrów Niemcy użyli bojowych gazów duszących. 8 maja padł po zaciętej obronie bunkier dowództwa powstania przy ulicy Miłej 18. Polegli w nim komendant Anielewicz, oraz członkowie sztabu: Ch. Ankierman, L. Rotblat, A. Wilner i inni. Nie zorganizowane oddziały jeszcze przez pewien czas walczyły w gruzach getta, aż ostatecznie 16 maja walki ustały. Niemieckie oddziały tropiły jeszcze i bestialsko mordowały ukrywającą się w ruinach getta ludność.

16 maja 1943 roku generał Jurgen Stroop meldował: "Żydowska dzielnica w Warszawie przestała istnieć". Zakończeniem całej operacji było wysadzenie Wielkiej Synagogi przy ulicy Tłomackiej. Stroop meldował o deportacji 56.065 Żydów i zabiciu podczas operacji 13.929 Żydów. Zniszczono 631 bunkrów. Cała dzielnica getta została doszczętnie zniszczona i zrównana z ziemią, jednakże wielu żydowskich powstańców przedostało się na polską stronę Warszawy i wzięło później udział w drugim powstaniu warszawskim.

ODEZWA ŻYDOWSKIEJ ORGANIZACJI BOJOWEJ

Warszawa, ghetto 23 kwietnia 1943.
    Polacy, Obywatele, Żołnierze Wolności.
    Wśród huku armat, z których armia niemiecka wali do naszych domów, do mieszkań naszych matek, dzieci i żon.
    Wśród turkotu karabinów maszynowych, które zdobywamy w walce na tchórzliwych żandarmach i S.S.-owcach.
    Wśród dymu pożarów i kurzu krwi mordowanego ghetta Warszawy - my - więźniowie ghetta - ślemy Wam bratnie, serdeczne pozdrowienia.
    Wiemy, że w serdecznym bólu i łzach współczucia, że z podziwem i trwogą o wynik tej walki przyglądacie się wojnie, jaką od wielu dni toczymy z okrutnym okupantem.
    Lecz wiedzcie także, że każdy próg ghetta jak dotychczas, tak i nadal będzie twierdzą; że może wszyscy zginiemy w walce, lecz nie poddamy się; że dyszymy jak i Wy żądzą odwetu i kary za wszystkie zbrodnie wspólnego wroga.
    Toczy się walka o Waszą i naszą Wolność.
    O Wasz i nasz - ludzki, społeczny, narodowy - honor i godność. Pomścimy zbrodnie Oświęcimia, Treblinki, Bełżca, Majdanka.
    Niech żyje braterstwo broni i krwi Walczącej Polski!
    Niech żyje Wolność!
    Śmierć katom i oprawcom!
    Niech żyje walka na śmierć i życie z okupantem!
                    ZYDOWSKA ORGANIZACJA BOJOWA

Z przemówienia do kraju premiera generała Władysława Sikorskiego:

Ludność żydowska, doprowadzona do rozpaczy, stawiła bohaterski opór zbrojny. Od tego czasu walka trwa. Terkot karabinów maszynowych, wybuchy bomb, pożary ściągnęły w pobliże ludność warszawską, która przejęta zgrozą pomaga, gdzie może i jak może, nieszczęsnym ofiarom nieznanego w dziejach barbarzyństwa.
    Dziękuję Rodakom w imieniu Rządu oraz własnym za ten szlachetny odruch. Proszę ich o użyczenie wszelkiej pomocy i ochrony mordowanym, a równocześnie piętnuję wobec całej, zachowującej zbyt długo milczenie ludzkości, te wszystkie okrucieństwa.
    Londyn, 4 maja 1943r.

W czasie powstania obrońcy getta wspierani byli z zewnątrz przez polskie oddziały podziemia zbrojnego. Grupy te przeprowadziły kilkanaście akcji zbrojnych wokół getta przeciw środkom ogniowym i oddziałom niemieckim. Pojedyncze grupy brały również udział w walkach wewnątrz getta (dowódca H. Iwański "Bystry"). Pod koniec walk, polskie organizacje konspiracyjne podjęły akcję ewakuacyjną bojowników getta, ratując między innymi z dowództwa Żydowskiej Organizacji Bojowej: H. Berlińskiego, M. Edelmana, M. Rojzenfelda i A. Szwarcfusa.

Według generała von Stroopa straty niemieckie sięgnęły kilkunastu ludzi (według źródeł walczącego podziemia około 300 ludzi).